【新智元導讀】Google旗下的 Isomorphic Labs 發佈新一代 AI 藥物設計引擎 IsoDDE，性能全面碾壓 AlphaFold 3，能在幾秒內發現科學家花 15 年才找到的隱藏結合位點。但與開放原始碼的 AlphaFold 不同，IsoDDE 選擇完全閉源，程式碼、論文、方法均不公開。AI 造福科學的開源黃金時代，可能正走向終結。Google旗下的同樣由 DeepMind CEO Demis Hassabis 擔任 CEO 的 Isomorphic Labs 發佈了被 Nature 稱為「AlphaFold 4」的新一代 AI 藥物設計引擎 IsoDDE。它全面碾壓前代，卻選擇完全閉源。AI 造福科學的黃金時代，可能正在關上大門。2024 年，Demis Hassabis 因為 AlphaFold 站上諾貝爾領獎台。這個能預測蛋白質三維結構的 AI 模型，被 190 多個國家超過 300 萬研究者使用，堪稱 AI 惠及全人類的標竿案例。諾貝爾委員會嘉獎的，與其說是一個演算法，不如說是一種精神——把最強大的科學工具免費交到每一個研究者手中。16 個月後，AlphaFold 的繼承者亮相了。2 月 10 日，Hassabis 創辦的 AI 製藥公司 Isomorphic Labs 發佈了 27 頁技術報告，展示一套名為 IsoDDE 的藥物設計引擎，性能全面碾壓 AlphaFold 3，被哥倫比亞大學計算生物學家 Mohammed AlQuraishi 評價為「AlphaFold 4 等級的重大進步」。https://storage.googleapis.com/isomorphiclabs-website-public-artifacts/isodde_technical_report.pdf但這一次，程式碼不會公開，論文不會發表，方法不會共享。Isomorphic Labs 總裁 Max Jaderberg 對 Nature 說得很直白：我們不打算公開「秘方」。AlphaFold 的開源傳奇，很可能到第三代就是終點了。能力確實強得嚇人先說 IsoDDE 做到了什麼，這有助於理解後面的爭議為什麼這麼大。打一個不太嚴謹的比方：如果把蛋白質想像成一把鎖，藥物分子就是鑰匙。AlphaFold 做的事情，是幫你看清這把鎖長什麼樣。但光看到鎖還遠遠不夠——你得知道鑰匙插進去能不能轉動，轉得緊不緊，甚至你得發現鎖上還有沒有別的你根本沒注意到的鑰匙孔。IsoDDE 要回答的就是這些更難的問題。它是一個統一引擎，把結構預測、結合強度計算、隱藏結合位點發現等能力整合在一起。數字很能直觀說明問題。在一項專門考驗 AI 能否處理「從沒見過的」新蛋白結構的測試中（Runs N' Poses 基準），當測試樣本跟訓練資料的相似度低到 0-20% 時（這是最難的情況），IsoDDE 的成功率是 AlphaFold 3（AF3）的兩倍多。60 個最難案例裡，有 17 個案例是 AlphaFold 3 徹底失敗而 IsoDDE 做對了。AlphaFold 3 在此示例中失敗，IsoDDE 正確在預測抗體如何識別靶標這件事上，IsoDDE 的高精度預測成功率是 AlphaFold 3 的 2.3 倍，是另一個主流開源模型 Boltz-2 的近 20 倍。最令同行驚訝的是結合親和力預測——也就是判斷藥物分子和靶點結合得有多緊。這個任務傳統上依賴一種叫 FEP 的物理模擬方法，計算成本極高，需要實驗室提供晶體結構作為起點。IsoDDE 在多個公開測試中不僅全面超過所有 AI 方法，甚至超過了 FEP，而且它根本不需要任何實驗資料做起點。技術報告裡還有一個特別漂亮的案例。有一個叫 cereblon 的蛋白，科學家們花了 15 年，一直以為它只有一個藥物結合位點。直到今年年初，一篇新論文才通過實驗發現了第二個隱藏的結合位點。而 IsoDDE 僅僅輸入這個蛋白的氨基酸序列，就把兩個位點全部找了出來——包括那個藏了 15 年的。實驗室要做同樣的事，需要昂貴的晶體浸泡實驗和大量時間。IsoDDE 只要幾秒鐘。AlQuraishi 說，他最震撼的是 IsoDDE 在完全陌生的分子體繫上展現出的泛化能力，「這說明他們一定做了非常新穎的東西」。閉源：故事真正令人不安的部分如果 IsoDDE 是一個普通的商業軟體，閉源天經地義，沒什麼好說的。問題在於，它的前身 AlphaFold 代表著一種截然不同的價值觀。AlphaFold 2 在 2021 年開源，配套論文發表在 Nature 上，預測結果免費向全球開放。這件事的意義遠超技術本身——它證明了一種可能性：由科技巨頭資助的前沿 AI 研究，可以真正成為全人類的公共品。超過 300 萬科學家用它做了自己的研究，無數項目因此加速，生物學的整條河流被它改變了流向。2024 年的 AlphaFold 3 同樣發表了論文，雖然程式碼開放原始碼的速度引發過爭議，但最終也面向學術界開放。IsoDDE 打破了這個傳統。27 頁技術報告裡幾乎沒有模型架構和訓練方法的任何細節。Nature 的報導副標題直截了當：科學家們「只能猜測如何實現類似的結果」。Jaderberg 對 Nature 說的話耐人尋味。他說希望這份報告能「激勵」其他團隊。但 AlQuraishi 的反應恐怕更能代表學術界的真實感受：「問題在於，我們對細節一無所知。」有人覺得 Isomorphic Labs 作為商業公司保護自己的核心技術合情合理。這當然沒錯。但值得追問的是：當 AI 在科學領域的能力越來越強、越來越集中在少數公司手裡時，這些能力的開放程度，誰來決定？Isomorphic Labs 已經拿到 6 億美元融資，跟禮來和諾華簽了潛在價值近 30 億美元的合作協議，內部運行著 17 條藥物管線。Hassabis 今年 1 月在達沃斯說，首批 AI 設計藥物預計 2026 年底進入臨床試驗。這家公司正在從一個科研機構變成一台商業機器。武田製藥的計算結構生物學家 Diego del Alamo 指出了另一個微妙之處：Isomorphic Labs 此前投入大量精力與藥企合作，可能獲得了大量私有實驗資料。這些額外資料對 IsoDDE 性能的貢獻有多大，外界無從知曉。如果核心優勢來自資料壁壘而非演算法創新，那所謂的「激勵」就更像是一種姿態。開源陣營並沒有認輸閉源引發焦慮，但也引燃了競爭。Boltz-2 的聯合開發者、非營利公司 Boltz 的創始人 Gabriele Corso 態度很明確：他不認為私有資料是關鍵因素，因為公開資料中仍然有大量改進空間。IsoDDE 設定了一個新的性能基線，「需要追趕，也完全可以超越」。另一家公司 Deep Origin 更為高調，直接在 IsoDDE 發佈次日發聲明說，自家的 DODock 引擎在 2025 年 8 月就已經在同一基準測試上達到了可比的性能水平——用的是完全不同的技術路線。https://www.globenewswire.com/news-release/2026/02/11/3236623/0/en/Deep-Origin-Congratulates-Isomorphic-Labs-on-Catching-Up.html開源社區過去兩年也沒閒著。AlphaFold 3 發佈後，多個團隊已經做出了接近甚至部分超越它的開源模型，包括 Boltz-1/2、Chai-1、Protenix 等。AI 製藥領域正在重演大語言模型領域的劇本：一家公司亮出驚豔的閉源成果，整個開源社區迅速跟進，差距從代際縮小到可以追趕的距離。但這裡有一個關鍵區別。語言模型的訓練資料：網際網路文字，是近乎無限的公共資源。而 AI 製藥的訓練資料，特別是高品質的蛋白質-藥物實驗資料，其中相當一部分掌握在藥企手中。如果閉源模型的護城河建立在私有資料上，開源追趕的難度就大得多。關上的門這件事的影響可能超出藥物研發領域本身。過去幾年，「AI 開源推動科學進步」是一個被廣泛接受的敘事。AlphaFold 是這個敘事最有力的證據。每當有人質疑科技巨頭的AI研究到底惠及了誰，AlphaFold 都是最好的回答——看，全世界 300 萬科學家都在免費用它。如今，當 AlphaFold 的直系後代選擇閉源，這個敘事被撕開了一道口子。它暗示了一種可能的未來走向：AI 在基礎科學領域最強大的工具，逐漸從公共品變成商業資產；突破性的成果以技術報告而非同行評審論文的形式發佈；學術界能看到結果，但永遠看不到方法。Hassabis 曾經說過，AI 應用於科學，是比語言模型更豐富的事業。這話沒錯。但豐富的前提是開放。當最強的科學 AI 只對付費客戶敞開，科學共同體裡的絕大多數人就只能在圍欄外面看著。AlphaFold 的諾貝爾獎章上刻著的，是把知識給予所有人的理想。IsoDDE 的技術報告裡寫著的，是一個更強大的未來。兩者之間的距離，就是這個時代正在做出的選擇。 (新智元)
